Все знают историю о том, как некий забывчивый и не очень трудолюбивый ученый по имени Александр Флеминг уехал на каникулы, оставив в лаборатории чашки Петри, заселенные бактериальными культурами. И вернувшись на рабочее место, обнаружил, что грибок, появившийся в некоторых чашках, подавил рост бактерий. Это прекрасная история, которая позволяет нам верить в то, что успех – дело не усилий, а всего лишь случая; но, увы, эта история сильно отличается от действительности.

На самом деле открытие пенициллина было результатом долгих исследований. И даже не Флеминг эти исследования начал. С середины XIX века – с того момента, когда медицинский мир начал признавать связь между болезнями, инфекциями и микроорганизмами – ученые и врачи искали средства, которые могли бы эффективно уничтожать микробов. Первым таким общепризнанным и общепринятым антибактериальным средством – благодаря английскому доктору Джозефу Листеру – стала карболовая кислота. Но у нее был большой недостаток – она уничтожала бактерий только на поверхности кожи, слизистых, или инструментов. В борьбе с туберкулезом, сифилисом или с инфекциями в полостях тела карболка была бесполезна. И ученые продолжали поиск. Успешно: веществ, уничтожающих бактерии, было много. Основной проблемой было то, что они были далеко небезопасны для человека. Как, например, «волшебная таблетка» с торговым названием «Сальварсан». В 1907 году в лаборатории Пауля Эрлиха было синтезировано вещество под названием арсфенамин. В 1909 году японский сотрудник Эрлиха, Сахачиро Хата, (перебирая сотни соединений и испытывая их на бактериальных культурах) обнаружил, что арсфенамин токсичен для бледной спирохеты, которая вызывает сифилис. И в следующем году в Германии начали выпускать лекарство от сифилиса под названием «Сальварсан». Лечение «Сальварсаном» повреждало печень (вплоть до смертельного исхода), могло вызвать сильные высыпания на коже и частичный паралич, но оно все равно было эффективнее и безопаснее, чем лечение ртутью. И «Сальварсан» (или его улучшенная, чуть более безопасная версия, «Неосальварсан») продержался на рынке до конца 1940-х годов.

Реклама “Сальварсана”

Первая мировая война с её эпидемиями и проникающими ранениями активизировала поиск антибактериальных веществ. Во Франции, Германии, Великобритании, США, Японии десятки и сотни исследователей испытывали на выращенных в лабораториях бактериальных культурах тысячи и десятки тысяч веществ. Флеминг был одним из таких исследователей. И 28 сентября 1928, вернувшись из отпуска, он обнаружил в чашке Петри с колонией золотистого стафилококка (одной из многих, специально оставленных им в лаборатории – для того, чтобы вернувшись из отпуска, он сразу же мог продолжить работу) случайно попавший туда зеленоватый плесневой грибок рода Penicillium. И этот грибок подавлял рост бактерий.

Появление грибка в чашке Петри с бактериальной культурой было случайностью. Но для того, чтобы такая случайность произошла, нужно было вырастить в чашках Петри тысячи бактериальных колоний.

Влияние плесени на бактерий не было новым словом в науке. Пастер успешно лечил пациентов с кишечными инфекциями «голубыми сырами» (за плесень в рокфоре отвечает грибок Penicillium notatum, он же Penicillium chrysogenum). Итальянец Бартоломео Госио в 1892 году выделил из грибка Penicillium glaucum микофеноловую кислоту, ставшую первым в мире чистым выделенным антибиотиком. Француз Эрнест Дюшен в 1897 году защитил дипломную работу, называвшуюся «К исследованиям жизненной конкуренции среди микроорганизмов: антагонизм между плесенями и микробами». Американцы Карл Ольсберг и Отис Блэк в 1912-13 годах выделили из грибов и микофеноловую, и пеницилловую кислоту. Отдельные врачи – от Франции до России – использовали плесени для лечения как внешних, так и внутренних инфекций. Так что предположение Флеминга о том, что грибковые плесени выделяют какое-то вещество, которое уничтожает бактерий, не было новым. Но Флеминг решил это вещество выделить.

Александр Флеминг

Флеминг вырастил у себя в лаборатории в питательном бульоне культуру грибка. Обратился к микологам (ученым, изучающим грибы), чтобы они определили вид грибка (Penicillium notatum, он же Penicillium chrysogenum, тот же, что рос на рокфоре, которым Пастер лечил своих пациентов с кишечными инфекциями). Затем отфильтровал «грибковый раствор» и обратился к химикам – чтобы те помогли ему выделить чистое вещество из фильтрата и стабилизировать его. К несчастью Флеминг был не очень общительным и убедительным человеком: он не смог найти химика, готового ему помочь. Тем не менее, Флеминг опубликовал статью о своем открытии. И она не вызвала особого интереса ни в мире науки, ни в мире медицины.

Несмотря на первые неудачи, упрямый шотландец продолжал исследования. Ему удалось получить чистое (относительно) вещество, которому он уже заранее дал имя «пенициллин». Путем многочисленных проб и ошибок он смог стабилизировать вещество. Он тестировал пенициллин на животных и на людях – и доказал, что он не является токсичным для человека. В 1930 году Флемингу удалось убедить врача Королевского госпиталя в Шеффилде Сесила Пейна испытать пенициллин на его пациентах. 25 ноября 1930 года произошло первое излечение пенициллином: первый антибиотик победил детскую глазную инфекцию. Затем было вылечено ещё несколько пациентов, но было и несколько неудач. Прорыва не произошло.

Но статья, написанная Флемингом, заинтересовала Эрнста Чейна, химика, работавшего в Оксфорде. Он работал в лаборатории Говарда Флори, которая – в числе прочего – занималась разработкой лекарств. И которая уже исследовала пенициллиновые грибы. У команды исследователей было больше возможностей, чем у недружелюбного ученого-одиночки; и в лаборатории Флори выделили чистый пенициллин, который был во много раз эффективнее, чем средство, полученное Флемингом. В 1940 году была проведена серия успешных испытаний на мышах. А 12 февраля 1941 года исследователи предприняли попытку вылечить полицейского, умирающего от инфекции, вызванной золотистым стафилококком. Ему кололи пенициллин каждые три часа: вскоре температура спала, и появились признаки улучшения. Но на пятый день пенициллин закончился. Несмотря на то, что ученые даже пытались выделять пенициллин из мочи пациента, Альберт Александр (так звали полицейского) умер 15 марта 1941 года.

Количество произведенного пенициллина зависело от количества грибка, росшего в небольшой, в сущности, лаборатории. Поэтому команда ученых решила продолжать исследования на детях – они не требовали таких больших количеств лекарств, как взрослые. Несколько последующих попыток лечения пенициллином оказались успешными. Но получение достаточного количества лекарства было серьезной проблемой. Один из директоров «Пфайзер» (американской компании, которая позднее производила пенициллин) описал процесс так: «У этой плесени характер оперной дивы; урожай низкий, отделение [фильтрата] убийственное, а очистка – это катастрофа».

Производство пенициллина, 1950-е годы, картина Роберта Тома

Великобритания, в одиночку воевавшая в 1941 году с Германией и Италией, физически не могла решить задачу производства нового лекарства по новым технологиям. Все производственные мощности были заняты выпуском критически необходимой продукции. И Флори отправился искать производителя в США. Производитель нашелся: фирма «Мерк и Компания». Больше полугода ушло на разработку технологических процессов и изготовление оборудования; и 14 марта 1942 года первый американский больной был вылечен американским пенициллином. Но проблема была в том, что на это излечение ушла половина всего наличного запаса лекарства. К июню 1942 пенициллина могло уже хватить на десяток больных, но этого было невероятно мало, в то время, когда сотни тысяч солдат умирали от раневых инфекций. И в дело вмешалось американское правительство. В июле 1943 Совет по военному производству разработал масштабную программу выпуска пенициллина, которая должна была обеспечить достаточное количество антибиотика к моменту высадки в Нормандии. Были запущены исследования, заказы были размещены в нескольких компаниях – и к моменту высадки на побережье силам вторжения были доступны 2 300 000 доз антибиотика (не считая того, что шло на тихоокеанский фронт и союзникам в Европе – в СССР пенициллин начал поставляться с весны 1944 года). А с марта 1945 года пенициллин в США стал доступен и для гражданских лиц.

Строго говоря, первым выпускаемым в промышленных масштабах антибиотиком был не пенициллин. Им был… немецкий краситель для тканей. В 1932 году немецкий ученый Герхард Домагк обнаружил, что красный краситель, выпускаемый концерном «И. Г. Фарбениндустри» подавляет бактериальные инфекции, вызванные стрептококками, у мышей. Краску испытали на пациентах: она оказалась эффективной. И в 1935 году на рынке появилось новое лекарство: «Пронтосил». Скоро в Париже, в институте Пастера, из «Пронтосила» выделили активное вещество: сульфаниламид. Оно оказалось настоящей революцией. Сульфаниламиды резко снизили смертность женщин от родильной горячки (которую вызывала стрептококковая инфекция); они оказались чрезвычайно эффективными в борьбе с пневмонией (благодаря сульфаниламиду в 1943 году пережил пневмонию Черчилль); они спасли сотни тысяч жизней солдат Второй мировой, подавляя раневые инфекции; они спасли множество жизней больных менингитом.

Пенициллин и сульфаниламиды спасли множество жизней. По приблизительным оценкам смертность в войсках союзников только без пенициллина могла бы быть на 10-15% больше. Но ни пенициллин, ни сульфаниламиды не убивали всех известных медицине патогенных бактерий. Поэтому исследователи продолжали поиск.

Следующим открытием стал стрептомицин. Этот антибиотик был выделен 19 октября 1943 года в лаборатории нашего земляка Зельмана Ваксмана (он родился в селе, расположенном сейчас в Винницкой области). Исходя из посылки, что «родиной» значительной части грамотрицательных бактерий была почва, Ваксман разработал в своей лаборатории в Нью-Джерси простую, но эффективную систему для выявления «антибиотических» организмов. Он брал образцы почвы вместе с населяющими их микроорганизмами, помещал в чашку Петри, а затем помещал на почву питательную субстанцию с патогенными бактериями. И в один прекрасный день Ваксман обнаружил, что почвенная бактерия Streptomyces lavendulae подавляет рост патогенных организмов. Затем из Streptomyces lavendulae было выделено, очищено и стабилизировано вещество, токсичное для болезнетворных бактерий. В январе 1944 года результаты исследования были опубликованы. В течение 1945 года были проведены успешные испытания выделенного учеными вещества на морских свинках и тестирование на больных туберкулезом в клинике Мэйо. Затем за дело взялась уже знакомая нам фармацевтическая фирма «Мерк и компания». Она разработала производственный процесс для выпуска нового лекарства и летом 1944 года в военном госпитале в Бэттл-Крик была предпринята первая попытка вылечить при его помощи человека. К сожалению, она была безуспешной – пациент умер. Вторая попытка дала излечение – но, в результате побочного действия терапии, пациент ослеп. Но третья попытка была полностью успешной: в марте 1946 года при помощи антибиотика был вылечен Роберт Доул, в будущем ставший известным американским политиком. В 1946-48 годах были проведены клинические исследования – и новый антибиотик поступил в продажу. Так появился стрептомицин: антибиотик, при помощи которого человечество победило (или почти победило) туберкулез.

Значительная часть антибиотиков, которыми мы сейчас пользуемся, обязана своему появлению открытию Ваксмана. Из разных видов Streptomyces выделены такие привычные для нас лекарства, как тетрациклин, эритромицин или линкомицин.

В связи со стрептомицином Зельман Ваксман наткнулся и на проблему, которая не решена по сей день. Дело в том, что токсичных для патогенных бактерий веществ – огромное множество. Но почти все они токсичны и для других живых существ, включая человека. Найти вещество, которое будет убивать болезнетворных бактерий, но не нанесет вреда (по крайней мере, серьезного) больному – чрезвычайно сложно. Поэтому лекарств-антибиотиков существует так мало.

Такими были условия жизни в Кальяри после Второй мировой. Тиф должен бы косить людей сотнями.

В 1945 году была открыта ещё одна группа грибов, которые уничтожали бактерий и были безвредны для человека. Итальянский фармацевт Джузеппе Броцу обратил внимание на то, что в его родном городе Кальяри (на острове Сардиния) намного меньшее количество заболеваний брюшным тифом, чем в среднем по Италии. И это притом, что в то время в городе была ещё открытый канализационный сток, возле которого люди даже купались – и без последствий! Броцу собрал образцы, проанализировал их и обнаружил гриб Cephalosporium acremonium, который успешно подавлял тифозную палочку (Salmonella enterica typhi). Для дальнейших исследований итальянец не имел возможностей – и он отправил образцы грибка в Оксфорд, где в 1948 году из нег был выделен цефалоспорин.

В 1960-х годах появилось ещё два антибиотика. Биохимик Джордж Герберт Хитчингс создал второй (наряду с сульфаниламидом) и последний на данный момент синтетический антибиотик – триметоприм. А Джордж Лишер, работая с лекарствами от малярии, выделил налидиксовую кислоту, которая стала первой из большой группы антибиотиков: хинолонов и фторхинолонов (ципрофлоксацина, например).

Все существующие на данный момент антибиотики являются производными или модификациями шести веществ: пенициллина, сульфаниламида, стрептомицина, цефалоспорина, триметоприма и хинолонов. Вы можете наткнуться (особенно в рекламе) на другие «группы» антибиотиков, но это не более чем маркетинговый трюк. Например, тетрациклины выделены из гриба Streptomyces aureofaciens, левомицетины – из Streptomyces venezuelae (и то, и другое – стрептомицины), а ванкомицин («последняя надежда» человечества в борьбе с бактериями, выработавшими сопротивляемость к антибиотикам) получен из бактерии Amycolatopsis orientalis, близкой родственницы всяких Streptomyces – то есть тоже принадлежит к группе стрептомицинов.

Как мы уже упоминали, веществ, уничтожающих бактерий много – но только вещества, принадлежащие к этим шести группам, оказались относительно безопасными для человека. И это стало (или, точнее, может стать) проблемой. Большая часть антибиотиков, по сути, продукт эволюции. Живые организмы, желая выжить и получить ценные ресурсы, подавляют и уничтожают другие живые организмы. Грибы и бактерии вырабатывают вещества, токсичные для конкурирующих видов. И этому человечество обязано миллионами и десятками миллионов спасенных жизней. Но эволюция – не односторонний процесс. И организмы, которые поддаются токсичному воздействию, вырабатывают сопротивляемость к ядам. Таким образом, некоторые «популяции» вредоносных бактерий смогли выработать невосприимчивость к антибиотикам. Пока количество таких бактерий невелико; и обитают они в основном в больницах – там, где многие поколения микроорганизмов подвергались воздействию спасительных для человека токсинов. Более того, они продолжают оставаться восприимчивыми ко многим другим антибактериальным средствам. Например, старая добрая карболка прекрасно справляется с невосприимчивым к антибиотикам золотистым стафилококком – достаточно только промывать ей поверхности, где зловредный стафилококк может находиться. Но, тем не менее, вопрос остается: что, если все болезнетворные бактерии станут невосприимчивыми к антибиотикам? Что, если заражение крови или пневмония опять станут смертным приговором; что если вернуться эпидемии туберкулеза и брюшного тифа; что, если опять каждые пятые роды будут заканчиваться смертью роженицы?

Джордж Герберт Хитчингс

Но выработка сопротивляемости у бактерий – это только одна проблема. Вторая – это то, что антибиотики небезопасны для человека. Как выяснилось, на данный момент около 10% людей в развитых странах имеют аллергию на пенициллин. Только в США каждый год около 400 человек умирают от вызванного пенициллином анафилактического шока. Не улучшает ситуацию и регуляторная политика государства: многие антибиотики исключаются из продажи по причине вызываемых ими осложнений. Так в США и ЕС запретили тровафлоксацин (хинолоны) после того, как он вызвал смерть у 14 пациентов, став причиной осложнений с печенью. Какова допустимая доза риска? Неизвестно: химиотерапия или лекарства от СПИДа дают намного более высокий процент смертности, чем тровафлоксацин. Вопрос выбора, вопрос общественной морали. Пока что – теоретически – врачи пользуются простой формулой: если риск смерти от лекарства ниже, чем риск смерти от болезни, которую требуется излечить – использование потенциально опасного лекарства оправдано. Остается только согласовать эту формулу с законом… и общественным мнением.

Ещё одна проблема – это неправильное употребление антибиотиков. Для того чтобы дать положенный эффект – антибиотики нужно пить полным курсом. Если пациент прерываете курс – он дает бактериям шанс  выработать иммунитет против лекарства; и следующий курс антибиотиков будет намного менее эффективным, чем мог бы быть. Похожий эффект дает злоупотребление антибиотиками. Если вы принимаете их по любому поводу – вы даете своим условно-патогенным бактериям (например, золотистому стафилококку, который благополучно живет у нас всех на коже) прекрасную возможность выработать сопротивляемость к лекарству. И, очень вероятно, при первой же глубокой ране в нее попадет резистентный к антибиотику стафилококк. Справиться с такой инфекцией будет предельно трудно. Не улучшает ситуацию и профилактическое использование антибиотиков в животноводстве: с мясом животных к нам в организм попадают микроскопические дозы антибиотиков. Их недостаточно для того, чтобы убить бактерий, но вполне достаточно для того, чтобы бактерии к антибиотику привыкли.

Фармацевтические компании и исследовательские институты активно ищут новые антибиотики. Обширные программы исследований перебирают практически все производимые человечеством химикаты и исследуют их на предмет противобактериального действия. Расшифровка ДНК дала новый толчок поискам: ученые теперь могут определить вещества, воздействующие только на бактерий. Сравнивая геном человека и бактерии, можно определить, какие фрагменты ДНК присутствуют только у бактерии (но отсутствуют у млекопитающих) и выбирать вещества, активные только по отношению к вредоносным микроорганизмам. В теории, компьютеры должны сканировать геном, «подсвечивать» фрагменты ДНК, которые могут быть целью для нового антибиотика – и ученые, зная цель, должны без труда создать вещество, уничтожающее бактерию. К сожалению, оба подхода пока не дали результатов: практика не всегда соответствует теории.

Но до катастрофы, на самом деле, ещё далеко. Антибиотики – не единственные вещества, которые могут уничтожить вредоносных бактерий. Есть лекарства, подавляющие выработку энзимов (сульфаниламиды и пенициллины тоже как раз это и делают) и, таким образом, препятствующие делению клеток. Пример: зидовудин, препарат, используемый при борьбе со СПИДом – его недавно активно исследовали на предмет антибактериального действия. Так же исследуются вещества, подавляющие синтез определенных белков (как это делает стрептомицин). В начале нашего века вспомнили открытие Феликса д’Эреля – вирусы-бактериофаги. Они до появления антибиотиков успешно использовались для борьбы с бактериальными инфекциями (например, с брюшным тифом). Так что перспектива появления новых антибактериальных лекарств – достаточно хороша. История антибиотиков ещё не закончилась.

И, в конце концов, большинство антибиотиков не убивает бактерий. Они только останавливают их рост и размножение – а остальное делает наш иммунитет. Качественное питание, гигиена, здоровый образ жизни – всё это значительно снижает риск бактериальных инфекций. И повышает эффективность лечения в случае заболевания.

Нет повода для страха. Человек тоже эволюционирует – и наш иммунитет (если ему не мешать) принимает вызовы со стороны болезнетворных организмов и успешно отвечает на них. Возможности же человечества в целом велики как никогда раньше – а обладая намного меньшими возможностями европейцы (за счет исключительно организационных мер) смогли остановить чуму. Мы имеем прекрасные возможности для здоровой жизни: наше питание разнообразнее и обильнее, чем когда-либо; риски травм достаточно невысоки; гигиена находится на самом высоком уровне за всю историю; доступ к информации о профилактике заболеваний – практически безграничен. Так что многое в нашем здоровье зависит от нас. Чистота, хорошее питание, достаточная физическая активность, разумная осторожность, отсутствие злоупотреблений – и, возможно, антибиотики вам даже не понадобятся.