Всі знають історію про те, як певний забудькуватий та не дуже трудолюбивий вчений на ім’я Олександр Флемінг поїхав на канікули, полишивши в лабораторії чашки Петрі, заселені бактеріальними культурами. І коли він повернувся на робоче місце, він виявив, що грибок, який завівся в деяких чашках, пригнітив ріст бактерій. Це чудова історія, яка дозволяє нам вірити в те, що успіх – справа не зусиль, а лише щасливого випадку; але, на жаль, ця історія досить сильно відрізняється від реальності.
Насправді відкриття пеніциліну було результатом тривалих і кропітких досліджень. І навіть не Флемінг ці дослідження започаткував. З середини XIX сторіччя – від того моменту, коли світ медицини почав визнавати зв’язок між хворобами, інфекціями та мікроорганізмами – вчені та лікарі шукали засоби, які могли б ефективно знищувати мікробів. Першим таким загальновизнаним та загальновживаним антибактеріальним засобом – завдяки англійському доктору Джозефу Лістеру – стала карболова кислота. Але в неї був великий недолік – вона знищувала бактерій тільки на поверхні шкіри, слизових оболонок, або інструментів. У боротьбі з туберкульозом, сифілісом або з інфекціями у порожнинах тіла карболка допомогти не могла. І вчені продовжували пошук. Успішно: речовин, які могли знищувати бактерій, було безліч. Основною проблемою виявилося те, що вони були аж ніяк не безпечні для людини. Як, наприклад, «чарівна пігулка» під назвою «Сальварсан». У 1907 році у лабораторії Пауля Ерліха була синтезована речовина під назвою арсфенамін. У 1909 році японський співробітник Ерліха, Сахачіро Хата, (перебираючи сотні хімічних сполук і випробовуючи їх на бактеріальних культурах) виявив, що арсфенамін є токсичним для блідої спірохети, яка викликає сифіліс. І наступного року у Німеччині почали випускати ліки від сифілісу – «Сальварсан». Лікування «Сальварсаном» шкодило печінці (аж до смертельного наслідку), могло викликати сильні висипання на шкірі і частковий параліч, але ця терапія все одно була ефективнішою та безпечнішою, ніж лікування ртуттю. І «Сальварсан» (або його покращена, трохи більш безпечна версія, «Неосальварсан») протримався на ринку до кінця 1940-х років.
Перша світова війна з її епідеміями та проникаючими пораненнями активізувала пошук антибактеріальних речовин. У Франції, Німеччині, Великобританії, США, Японії десятки та сотні дослідників випробовували на вирощених у лабораторіях бактеріальних культурах тисячі і десятки тисяч речовин. Флемінг був одним з таких дослідників. І 28 вересня 1928 він, щойно повернувшись з відпустки, виявив у чашці Петрі з колонією золотистого стафілококу (одній з багатьох, з тих, які він спеціально залишив у лабораторії – для того, щоб повернутись з відпочинку і зразу продовжити роботу) зеленкуватий плісеневий грибок роду Penicillium, який потрапив туди випадково. И цей грибок пригнічував ріст бактерій.
Поява грибка у чашці Петрі з бактеріальною культурою була щасливим випадком. Але для того, щоб такий щасливий випадок стався, треба було виростити а чашках Петрі тисячі бактеріальних колоній.
Вплив плісняви на бактерій не було новим словом у науці. Пастер успішно лікував пацієнтів з кишковими інфекціями «блакитними сирами» (за плісняву у рокфорі є відповідальним грибок Penicillium notatum, він же Penicillium chrysogenum). Італієць Бартоломео Госіо у 1892 році виділив з грибку Penicillium glaucum мікофенолову кислоту, яка стала першим у світі чистим виділеним антибіотиком. Француз Ернест Дюшен у 1897 році захистив дипломну працю, яка мала назву «До досліджень життєвої конкуренції серед мікроорганізмів: антагонізм між пліснявами та мікробами». Американці Карл Ольсберг та Отіс Блек у 1912-13 роках виділили з грибів і мікофенолову, і пеніцилову кислоти. Окремі лікарі – від Франції до Росії – використовували плісняви для лікування як зовнішніх, так і внутрішніх інфекцій. Отже припущення Флемінга про те, що грибкові плісняви виробляють якусь речовину, що знищує бактерій, не було нічим новим. Але Флемінг вирішив цю речовину виділити.
Флемінг виростив у себе в лабораторії у поживному бульйоні культуру грибку. Звернувся до мікологів (вчених, які вивчають гриби), щоб вони визначили вид грибку (Penicillium notatum, він же Penicillium chrysogenum, той же, що ріс на рокфорі, яким Пастер лікував своїх пацієнтів з кишковими інфекціями). Потім він відфільтрував «грибковий розчин» та звернувся до хіміків – щоб ті допомогли йому виділити чисту речовину з фільтрату та стабілізувати її. На нещастя Флемінг був не дуже товариською та переконливою людиною: він не зміг знайти хіміка, який був би готовим йому допомогти. Тем не менш, Флемінг опублікував статтю про своє відкриття. І вона не викликала особливого інтересу ані у світі науки, ані у світі медицини.
Незважаючи на перші невдачі, впертий шотландець продовжував дослідження. Йому вдалося отримати чисту (відносно) речовину, якому він вже наперед дав ім’я «пеніцилін». Шляхом численних проб та помилок він зміг стабілізувати речовину. Він тестував пеніцилін на тваринах і на людях – і довів, що речовина не є токсичною для людини. У 1930 році Флемінгу вдалося переконати лікаря Королівського госпіталю у Шеффілді Сесіла Пейна випробувати пеніцилін на його пацієнтах. 25 листопада 1930 року відбулося перше вилікування за допомоги пеніциліну: перший антибіотик переміг дитячу інфекцію очей. Потім було вилікувано ще кілька пацієнтів, але сталося і кілька невдач. Прориву не відбулося.
Але стаття, написана Флемінгом, зацікавила Ернста Чейна, хіміка, що працював у Оксфорді. Він проводив дослідження у лабораторії Говарда Флорі, яка – на рівні з іншим – займалася розробкою ліків. І яка вже досліджувала пеніцилінові гриби. У команди дослідників було більше можливостей, ніж у нетовариського вченого-одиночки; і в лабораторії Флорі виділили чистий пеніцилін, який був у багато разів ефективнішим, ніж засіб, отриманий Флемінгом. У 1940 році була проведена серія успішних випробувань на мишах. А 12 лютого 1941 року дослідники зробили спробу вилікувати поліціанта, який помирав від інфекції, що була спричинена золотистим стафілококом. Йому кололи пеніцилін що-три години: протягом короткого часу температура впала та з’явились ознаки покращення. Але на п’ятий день пеніцилін закінчився. Незважаючи на те, що вчені навіть намагалися виділяти пеніцилін з сечі пацієнта, Альберт Александр (так звали поліціанта) вмер 15 березня 1941 року.
Кількість виробленого пеніциліну залежала від кількості грибку, що ріс в невеликій, в сутності, лабораторії. Тому команда вчених вирішила продовжувати дослідження на дітях – вони не вимагали таких великих кількостей ліків, як дорослі. Кілька наступних спроб лікування пеніциліном виявились успішними. Але отримання достатньої кількості ліків було серйозною проблемою. Один з директорів «Пфайзер» (американської компанії, яка пізніше займалася виробництвом пеніциліну) описав процес так: «У цієї плісняви характер оперної діви; врожай грибку низький, відділення [фільтрату] вбивче, а очистка – це катастрофа».
Великобританія, що 1941 році наодинці воювала з Німеччиною та Італією, фізично не мала змоги вирішити задачу виробництва нових ліків за новими технологіями. Всі виробничі потужності були зайняті випуском критично необхідної продукції. І Флорі відправився шукати виробника у США. І такий знайшовся: фірма «Мерк і Компанія». Більше півроку пішло на розробку технологічних процесів та на виготовлення обладнання; і 14 березня 1942 року першого американського хворого було вилікувано американським пеніциліном. Але проблема полягала на тому, що на це вилікування пішла половина усього наявного запасу ліків. У червні 1942 пеніциліну могло вже вистачити на десяток хворих, але цього було надзвичайно мало у той час, коли сотні тисяч солдатів помирали від ранових інфекцій. І до справи взявся американський уряд. У липні 1943 Рада з воєнного виробництва випрацювала масштабну програму випуску пеніциліну, яка мала забезпечити достатню кількість антибіотику до моменту висадки у Нормандії. Були започатковані дослідження, замовлення були розміщені у декількох компаніях – і на момент висадки на узбережжі силам вторгнення були доступні 2 300 000 доз антибіотику (не враховуючи того, що йшло на тихоокеанський фронт і союзникам у Європі – у СРСР пеніцилін почав поставлятися з весни 1944 року). А з березня 1945 року пеніцилін в США став доступним і для цивільних.
Але точно кажучи, першим антибіотиком, що випускався у промислових масштабах, був не пеніцилін. Їм був… німецький барвник для тканин. У 1932 році німецький вчений Герхард Домагк виявив, що червоний барвник, який вироблявся концерном «І. Г. Фарбеніндустрі» пригнічує стрептококові бактеріальні інфекції у мишей. Фарбу випробували на пацієнтах: вона виявилася ефективною. І у 1935 році на ринку з’явились нові ліки: «Пронтосил». Скоро в Парижі, в Пастерівському інституті, з «Пронтосилу» виділили активну речовину: сульфаніламід. Він виявився справжньою революцією. Сульфаніламіди різко знизили смертність серед жінок від родильної гарячки (яку викликала стрептококова інфекція); вони виявилися надзвичай ефективними у боротьбі з пневмонією (завдяки сульфаніламіду у 1943 році пережив пневмонію Черчилль); вони врятували сотні тисяч життів солдатів Другої світової, пригнічуючи ранові інфекції; вони врятували безліч життів хворих менінгітом.
Пеніцилін и сульфаніламіди врятували величезну кількість життів. За приблизними оцінками смертність у військах союзників тільки без пеніциліну могла б бути на 10-15% більшою. Але ані пеніцилін, ані сульфаніламіди не впливали на всіх відомих медицині патогенних бактерій. Тому дослідники продовжували пошук.
Наступним відкриттям став стрептоміцин. Цей антибіотик виділили 19 жовтня 1943 року у лабораторії нашого земляка Зельмана Ваксмана (він народився у селі, що зараз є у Вінницькій області). Виходячи з посилки, що «батьківщиною» значної частини грам-негативних бактерій є земля, Ваксман випрацював у своїй лабораторії в Нью-Джерсі просту, але ефективну систему для виявлення «антибіотичних» організмів. Він брав зразки ґрунту разом з мікроорганізмами, що його населяли; поміщав у чашку Петрі; а потім поміщав туди поживну субстанцію з патогенними бактеріями. І одного чудового дня Ваксман виявив, що бактерія Streptomyces lavendulae пригнічує ріст патогенних організмів. Потім з Streptomyces lavendulae було виділено, а затим очищено і стабілізовано речовину, токсичну для хвороботворних бактерій. У січні 1944 року результати дослідження були опубліковані. Протягом 1945 року були проведені успішні випробування виділеної вченими речовини на морських свинках і тести на хворих на туберкульоз у клініці Мейо. Потім за діло взялася вже знайома нам фармацевтична фірма «Мерк і Компанія». Вона випрацювала виробничий процес для випуску нових ліків і влітку 1944 року у військовому госпіталі у Беттл-Крік була здійснена перша спроба вилікувати за допомогою стрептоміцину людину. На жаль, вона була невдалою – пацієнт вмер. Друга спроба дала одужання – але в результаті побічної дії ліків пацієнт осліп. Зате третя спроба була повністю вдалою: у березні 1946 року за допомогою нового антибіотика було вилікувано Роберт Доула, у майбутньому відомого американського політика. У 1946-48 роках були проведені клінічні випробування – і новий антибіотик поступив у продаж. Так з’явився стрептоміцин: антибіотик, за допомоги якого людство перемогло (або майже перемогло) туберкульоз.
Значна частина антибіотиків, що ми зараз використовуємо, зобов’язана своїм виникненням відкриттю Ваксмана. З різних видів Streptomyces виділені такі звичні для нас ліки, як тетрациклін, еритроміцин або лінкоміцин.
У зв’язку зі стрептоміцином Зельман Ваксман наткнувся й на проблему, яка не є вирішеною по наш час. Справа в тому, що токсичних для патогенних бактерій речовин – безліч. Але майже всі вони токсичні й для інших живих істот, з людиною включно. Знайти речовину, яка буде нищити або пригнічувати хвороботворні бактерії, але при цьому не зашкодить (принаймні, серйозно) хворому – надзвичай складно. Тому ліків-антибіотиків існує так мало.
В 1945 році відкрили ще одну групу грибів, які пригнічували бактерій і були нешкідливими для людини. Італійський фармацевт Джузеппе Броцу звернув увагу на те, що у його рідному місті Кальярі (на острові Сардинія) кількість захворювань черевним тифом набагато менша, ніж в середньому по Італії. І це при тому, що в той час у місті ще існував відкритий каналізаційний стік, біля якого люди навіть купалися – і без наслідків! Броцу зібрав зразки, проаналізував їх та виявив гриб Cephalosporium acremonium, який успішно пригнічував тифозну паличку (Salmonella enterica typhi). Для подальших досліджень італієць не мав можливостей – і він відправив зразки грибку у Оксфорд, де в 1948 році з Cephalosporium acremonium виділили цефалоспорин.
У 1960-х роках з’явилося ще два антибіотики. Біохімік Джордж Герберт Гітчінгс створив другий (поряд з сульфаніламідом) і останній на даний момент синтетичний антибіотик – триметоприм. А Джордж Лішер, працюючи з засобами від малярії, виділив налідиксову кислоту, яка стала першою з великої групи антибіотиків: хінолонів та фторхінолонів (ципрофлоксацину, наприклад).
Усі існуючі у наш час антибіотики є похідними або модифікаціями шести речовин: пеніциліну, сульфаніламіду, стрептоміцину, цефалоспорину, триметоприма і хінолонів. Ви можете зустріти (особливо в рекламі) на інші «групи» антибіотиків, але це не більше ніж маркетинговий трюк. Наприклад, тетрацикліни виділені з грибів Streptomyces aureofaciens, левоміцетини – з Streptomyces venezuelae (і те, і інше – стрептоміцини), а ванкоміцин («остання надія» людства у боротьбі з бактеріями, які випрацювали опірність до антибіотиків) отримали з бактерії Amycolatopsis orientalis, близької рідні усіляких Streptomyces – тобто він теж належить до групи стрептоміцинів.
Як ми вже згадували, речовин, що пригнічують або знищують бактерій багато – але тільки речовини, що належать до цих шести груп, виявились відносно безпечними для людини. І це стало (або, точніше, може стати) проблемою. Більшість антибіотиків, по суті, є продуктом еволюції. Живі організми, прагнучи вижити і отримати цінні ресурси, пригнічують та знищують інші живі організми. Гриби и бактерії виробляють і виділяють речовини, токсичні для конкуруючих видів. І цьому факту людство зобов’язане мільйонами і десятками мільйонів врятованих життів. Але еволюція – не односторонній процес. І організми, які піддаються впливам токсинів, виробляють опірність до отрути. Таким чином, деякі «популяції» шкідливих бактерій змогли випрацювати несприйнятливість до антибіотиків. Поки кількість таких бактерій невелика; і населяють вони в основному лікарні – місця, де багато поколінь мікроорганізмів піддавалися дії рятівних для людини токсинів. Більше того, вони залишаються сприйнятливими до багатьох інших антибактеріальним засобів. Наприклад, стара добра карболка чудово дає собі раду з несприйнятливим до антибіотиків золотистим стафілококом – вистачає лише промивати нею поверхні, де зловредний стафілокок може знаходитися. Але, тим не менш, питання лишається: що, якщо всі хвороботворні бактерії стануть несприйнятливими до антибіотиків? Що, якщо зараження крові або пневмонія знову стануть смертним вироком; що якщо повернуться епідемії туберкульозу та черевного тифу; що, якщо знову кожні п’яті роди будуть кінчатися смертю породіллі?
Але поява опірності до антибіотиків у бактерій – це тільки одна проблема. Друга – це те, що антибіотики небезпечні для людини. Як виявилося, на даний момент біля 10% людей у розвинених країнах мають алергію на пеніцилін. Тільки у США щороку біля 400 людей помирають від викликаного пеніциліном анафілактичного шоку. Не покращує ситуацію і регуляторна політика держави: антибіотики виключаються з продажу через викликані ними ускладнення. Так у США та ЕС заборонили тровафлоксацин (хінолони) після того, як він викликав смерть у 14 пацієнтів, ставши причиною відмови печінки. Який ступінь ризику є допустимим? Невідомо: хіміотерапія або ліки від СНІД дають значно вищий процент смертності, ніж тровафлоксацин. Питання вибору, питання суспільної моралі. Поки що – теоретично – лікарі користуються з простого рівняння: якщо ризик смерті від ліків нижчий, ніж ризик смерті від хвороби, яку треба вилікувати – використання потенційно небезпечних ліків виправдане. Залишається тільки узгодити це рівняння з законом… і з громадською думкою.
Ще одна проблема – це неправильне використання антибіотиків. Для того щоб дати належний ефект – антибіотики треба приймати повним курсом. Якщо пацієнт перериває курс – він дає бактеріям шанс випрацювати імунітет проти ліків; і наступний курс антибіотиків буде значно менш ефективним, ніж міг би. Подібний ефект дає зловживання антибіотиками. Якщо ви приймаєте їх з будь-якого приводу – ви даєте своїм умовно-патогенним бактеріям (наприклад, золотистому стафілококу, який благополучно живе у всіх нас на шкірі) прекрасну можливість випрацювати опірність до ліків. І, дуже вірогідно, при першій глибокій рані до неї потрапить резистентний до антибіотику стафілокок. Впоратися з такою інфекцією буде дуже складно. Не покращує ситуацію і профілактичне застосування антибіотиків у тваринництві: з м’ясом тварин до нас в організм потрапляють мікроскопічні дози антибіотиків. Їх недостатньо для того, щоб вбити бактерій, але цілком достатньо для того, щоб бактерії до антибіотику звикли і пристосувались.
Фармацевтичні компанії та дослідницькі інститути активно шукають нові антибіотики. Всеосяжні програми досліджень перебирають практично всі відомі людству хімікати та перевіряють їх на предмет протибактеріальної дії. Розшифрування ДНК дало новий поштовх пошуку: вчені тепер можуть визначити речовини, які впливають тільки на бактерій. Порівнюючи геном людини і бактерії, можна знайти ті фрагменти ДНК, які присутні тільки у бактерії (але відсутні у ссавців) та підібрати речовини, активні тільки у стосунку до шкідливих мікроорганізмів. В теорії, комп’ютери повинні сканувати геном, «підсвічувати» фрагменти ДНК, які можуть бути ціллю для нового антибіотику – і вчені, побачивши вразливе місце, мають легко створити речовину, яка бактерію знищить. Нажаль, обидва підходи поки не дали результату: практика не завжди відповідна теорії.
Але до катастрофи, насправді, ще далеко. Антибіотики – не єдині речовини, які можуть впоратися зі шкідливими бактеріями. Є ліки, які пригнічують виробітку ензимів (сульфаніламіди та пеніцилін теж власне це й роблять) і, таким чином, перешкоджають поділу клітин. Приклад: зидовудин, препарат, який використовують у боротьбі зі СНІД – його недавно активно досліджували на предмет антибактеріальної активності. Також вивчають речовини, які пригнічують синтез певних білків (як це робить стрептоміцин). На початку нашого століття згадали відкриття Фелікса д’Ереля – вірусів-бактеріофагів. Вони – до появи антибіотиків – успішно використовувалися для боротьби з бактеріальними інфекціями (наприклад, з черевним тифом). Так що перспектива появи нових антибактеріальних ліків – досить непогана. Історія антибіотиків ще не закінчилася.
І, нарешті, більшість антибіотиків не вбиває бактерій. Вони тільки зупиняють їх ріст та розмноження – а решту робить наш імунітет. Якісне харчування, гігієна, здоровий триб життя – все це значно знижує ризик бактеріальних інфекцій. І збільшує ефективність лікування у випадку захворювання.
Для страхів причини немає. Людина теж еволюціонує – і наш імунітет (якщо йому не заважати) приймає виклики з боку хвороботворних організмів та успішно на них відповідає. А можливості людства в цілому великі як ніколи раніше – маючи набагато менші можливості європейці (за рахунок виключно організаційних заходів) змогли зупинити чуму. Ми маємо чудові можливості для здорового життя: наше харчування більш різноманітне і поживне, ніж у будь-який момент історії; ризик травмування досить невисокий; гігієна знаходиться на найвищому рівні за весь час існування людства; доступ до інформації про профілактику захворювань – практично необмежений. Так що наше здоров’я у дуже значній мірі залежить від нас. Чистота, добре харчування, достатня фізична активність, розумна обережність, уникання зловживань – і, можливо, антибіотики вам навіть не знадобляться.
